每個救命新藥上市之前，是如何確保它安全有效的呢？這里有一個重要門檻，所有候選新藥、醫療器械在進入臨床實驗、給人試用之前都必須要經過嚴格且充分的動物實驗階段。在浦東張江，就“藏著”一座國內一流的動物實驗平臺——上海科學院直屬的上海實驗動物研究中心（以下簡稱：實驗動物中心）。

生命科學核心技術四大類之一就是實驗動物。每一種實驗動物都是科學家精心培育出來的，是基礎研究中的基礎。近日，記者走入位于浦東金科路上的實驗動物中心，這里年產約100萬只實驗大小鼠，數以百萬計的斑馬魚等，服務150多家科研單位及創新藥團隊，為上海及全國生物醫藥產業發展提供有力支撐。

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服務“創新藥”打通實驗動物全鏈條

“我們2007年入駐張江，周圍就是張江藥谷大廈、上海中醫藥大學，還有眾多的創新藥企業，離需求單位越近解決問題就越直接。目前中心已經打通了實驗動物的全鏈條。”上海實驗動物研究中心主任范春說。

開發中藥物進行人體試驗前，必須先提出療效及安全性佐證資料，因此傳統上新藥研發單位會先以小動物進行“臨床前試驗”，以獲得申請人體試驗所需的證據。其中小鼠是最廣泛使用的動物，因體型較小易操作，繁殖力強又生長快速（養殖成本相對較低），并具備成熟疾病模式及基因改造工具。

在實驗動物中心內，記者看到用于藥物毒理試驗的小白鼠和基因工程研究的C57小黑鼠被科研人員24小時精心照料；在一間間高等級潔凈度的動物房，企業新藥研發所需的實驗小鼠也根據不同的標準被飼養在不同的培養器中。“我們從2008年就開始記錄了一代代實驗鼠的家族圖譜，保障研究基因背景不被干擾。因為只有在封閉群內模擬人體疾病模型，才能確保準確性。”實驗動物中心工作人員表示。

據介紹，實驗動物中心已經建立了包含水生實驗動物、大小鼠、東方田鼠和小型豬等在內的實驗動物種質資源庫。如現有保存大、小鼠種質資源就有28個，其中大鼠11個品系、小鼠17個品系。

“中心已將野生的東方田鼠成功培育為凈化的封閉種群，建立了洞庭湖和青銅峽東方田鼠封閉種群，并制定了《實驗東方田鼠病原體等級及監測》上海市地方標準和《實驗動物 東方田鼠遺傳質量控制》中國實驗動物學會團體標準。”范春介紹說，“其中，洞庭湖東方田鼠封閉種群（S:DTMF）通過了中國實驗動物學會實驗動物資源鑒定與評價工作委員會鑒定，被認定為‘中國實驗動物資源’。”

在實驗動物中心的協助下，企業的研發效率也大幅提升。一款可吸收性外科縫線經過中心科研團隊在大鼠實驗的驗證下，順利獲得了醫療器械注冊證；另一款新研發的小分子抗瘙癢藥物，在成功構建小鼠瘙癢模型后，順利繪制出了藥物的瘙癢抑制曲線，實驗數據已被創新藥團隊用于新藥臨床研究審批申報。

建立新藥研發“神器”模型

實驗動物中心近年發展取得了顯著成績，著力“一庫兩平臺”建設：即實驗動物種質資源庫、實驗大動物試驗平臺及模式生物研發平臺。尤其是以機構改革為契機，潛心培育了模式生物研發團隊。

何為模式生物？在科學研究及藥物研發過程中，為了保證相關實驗的科學性、精準性以及較高的可重復性，需要將所研究的一些生理或病理活動相對穩定地體現在標準化的實驗動物身上，這類標準化的實驗動物（植物）即是所謂的模式生物。作為現代生命科學研究發展的重要工具，也被稱為“活試劑”。為加快推動模式動物模型研發交叉應用和產業成果轉化，上海科學院特在上海實驗動物研究中心掛牌成立了上海科學院模式動物轉化研究所。

“別看這一條條斑馬魚還沒有小拇指大，但在大規模早期藥物研發上，它作為模式生物作用非常大，兩周就可以把幾百種潛在藥物篩選到幾十種范圍內，大大節約新藥研發最早期的成本投入。”上海科學院模式動物轉化研究所副所長、上海實驗動物研究中心模式生物研發部部長沈如凌指著斑馬魚實驗室內的一大排魚箱詳細地向記者介紹著。

和人類基因組的相似度超過87%，71%的人類基因可以在斑馬魚基因組上找到同源基因，因此斑馬魚成為了人類疾病病理學研究的重要“神器”。目前，實驗動物中心的斑馬魚藥效模型研發平臺在腫瘤系統、心腦血管系統、神經系統、代謝系統等多個領域積累應用模型，正為新藥研發早期探索中候選藥物高通量篩選，實現新藥研發“從0到1”的突破提供重要的模型支撐。

記者了解到，實驗動物中心還在國內率先開展斑馬魚器官的3D重構和系統化的組織細胞學研究，近年來科研成果在SCI、國內核心期刊上發表，制作了《斑馬魚解剖3D互動系統》等軟件（獲計算機軟件著作權3項），參與起草國標《實驗動物 實驗魚質量控制》（GB/T 39649-2020），出版（主編）了國內首部斑馬魚形態學圖譜《斑馬魚組織細胞學彩色圖譜》（獲第32屆華東地區科技出版社優秀科技圖書二等獎），出版（主編）專著《Color Atlas of Zebrafish Histology and Cytology》，主持的《新型實驗動物斑馬魚組織細胞學和標準化研究及應用》獲2020年度上海市科技進步三等獎（第一完成單位）。這些研究成果為推動水生實驗動物標準化和開發應用奠定了扎實的科研支撐和技術基礎。

“斑馬魚一次產卵200個可供20種藥物的研究，近期我們還在做腫瘤評價，希望在斑馬魚模型研究的基礎上，構建全系列評價體系。”沈如凌說。

相關機構分析，隨著創新藥研發投入的持續高企，我國模式動物產業近年來快速崛起，在下游需求的推動下，2023年中國模式動物市場規模將達到15億美元。實驗動物中心以特色模式生物模型為研究主體，現已經研發各種模型150多種。

在高端賽道實現“彎道超車”

補上生命科學研究“短板”

不過，在實驗動物領域，我國仍處在剛剛起步階段，發展中面臨著很多問題。“前段時間我們參與行業調研，發現60%的用藥實驗數據不穩定是和實驗動物本身質量有關系。”上海實驗動物研究中心黨總支書記盧慧懿說，“上科院關注到成果轉化應用上的短板，而模型動物標準化建立是轉化應用最好的結合點。”

短短40年的發展歷史，要突破除了在國外先進技術的基礎上“深加工”，國內機構也在加快“彎道超車”的步伐，而在這條基礎研究的“高端賽道”上，實驗動物中心選擇了“醫用小型豬”資源研發布局。

除了靈長類動物外，無論是器官層面，還是組織及細胞層面，豬均是人類復雜、疑難疾病研究的最適宜模型，而小型豬模型對于人類心血管疾病、藥物安全性方面的研究及各種藥物代謝方面的研究，都具有很重要的意義。

據介紹，上海實驗動物研究中心正在金山區布局建設一個SPF級小型豬生產基地，目前已進入規劃建設階段，將組建一支專業的實驗小型豬資源培育及醫學模型創制技術服務團隊，按照實驗動物生產技術要求培育生產標準化的實驗小型豬。

“對于生物醫藥的發展而言，SPF級別實驗小型豬的供應，將成為支撐產業發展的一大要素。上海實驗動物研究中心帶頭探索，有望攻克一系列關鍵共性技術問題。”范春表示。

此外，實驗動物中心在現有“一庫兩平臺”的基礎上，正探索“中醫藥動物模型標準評價體系”“罕見病動物模型標準評價體系”等建立。

“罕見病雖然研究價值很高，但因為患病群體少，市場價值相對低，很多市場公司未必愿意大量投入；中醫藥成份較復雜，建立中醫藥藥效、藥理機制等方面評價模型難度系數也很大，但正因為我們是上海市實驗動物資源共享服務平臺運行維護的主體單位，是政府服務社會的公益性平臺，我們更應該去做這些事。”范春說，“市場不做的我們做，有難度的我們做，有特殊性的我們做，全力為上海乃至全國生物醫藥發展提供關鍵技術服務和模型資源的保障支撐。”

楊珍瑩

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