“用藥靠掰、劑量靠猜。”中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會前任主委王天有教授的一句話，道出了中國兒童用藥領(lǐng)域長達數(shù)十年的困境。

1998年，金賽藥業(yè)從仿制起步，研制出國產(chǎn)首支生長激素粉劑，填補了國內(nèi)空白。當(dāng)中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仍深陷仿制藥紅海時，金賽藥業(yè)總經(jīng)理兼首席科學(xué)家金磊博士敏銳地捕捉到這一缺口。此后，以生長激素為突破口，不斷進行研發(fā)突破，逐步建立起針對兒童生長發(fā)育特點的專屬研發(fā)體系，從劑型優(yōu)化到臨床評價，構(gòu)建起覆蓋全生命周期的創(chuàng)新生態(tài)。

這支誕生于中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從“仿制”到“創(chuàng)新”轉(zhuǎn)型陣痛期的隊伍，用生長激素單一品種不斷研發(fā)的突破，在兒童用藥這片被忽視的藍海中，蹚出了一條獨特的創(chuàng)新路徑。

1997年剛成立時的金賽藥業(yè)廠景。企業(yè)供圖

從中國兒童用藥的“無人區(qū)”走來

“30年前，一個矮小癥患兒若想打生長激素只能用進口產(chǎn)品，年費用高達20萬——30萬元人民幣，要想真正有效果，至少需要堅持3年。”中華醫(yī)學(xué)會兒科內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組組長、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師鞏純秀回憶，在當(dāng)時的經(jīng)濟條件下，這筆費用絕大多數(shù)家庭是無力承擔(dān)的，不少孩子被迫因經(jīng)濟原因中斷治療。

彼時，中國醫(yī)藥市場涌入了大量西藥，開始迅速超越中醫(yī)藥在國內(nèi)的市場占比，大批企業(yè)開始把跟蹤仿制國外藥品當(dāng)做主要任務(wù)。“1996—2008年是中國知識產(chǎn)權(quán)法治化轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵階段，這一時期我國以加入世界貿(mào)易組織（WTO）為契機，知識產(chǎn)權(quán)保護從被動應(yīng)對轉(zhuǎn)向主動制度建設(shè)。”清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授王宏廣告訴人民日報健康客戶端記者，這一階段，可以說是我國醫(yī)藥企業(yè)做仿制藥的高峰期，與此同時，隨著國家政策的支持和傾斜，已有部分藥企開始考慮創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。

金賽藥業(yè)研發(fā)中心。企業(yè)供圖

剛剛博士畢業(yè)的金磊正是在這一時期開始進入醫(yī)藥行業(yè)。

“兒童用藥，在那個年代很少有企業(yè)踏足，我在和一些兒科專家做調(diào)研后發(fā)現(xiàn)，身高是兒童健康最基礎(chǔ)的指標(biāo)，也是家長最關(guān)注的成長指標(biāo)，關(guān)系到孩子未來的身心健康，但生長激素在國內(nèi)存在大量未被滿足的需求。”金磊告訴記者，1998年金賽通過技術(shù)創(chuàng)新、專利突破和嚴(yán)格審評，成功推出國產(chǎn)首支重組人生長激素，解決了國內(nèi)生長激素依賴進口的困境，隨后又成功實現(xiàn)了從粉劑到水劑的迭代升級，大大降低了藥價、提升了用藥便利性。

實現(xiàn)從依賴進口到國產(chǎn)替代，生長激素可及性大大提高。但這時，擺在兒科專家們面前的新問題又開始漸漸浮現(xiàn)。“生長激素需要皮下注射，一天一針成為繼價格后，又一個讓患兒和家長望而卻步的主要原因。那時我門診經(jīng)常‘丟患者’，有些孩子打著打著就停了。”鞏純秀告訴記者，對于長效生長激素的呼聲開始愈加濃烈。

“早在1999年就有長效生長激素微球緩釋制劑獲批上市，但由于療效不佳與注射部位反應(yīng)嚴(yán)重等問題，最終于2004年退市。此后，多個在研長效制劑也因安全性和療效問題止步。”鞏純秀介紹。

做一個從仿制到創(chuàng)新的“破局者”

2004年前后，金磊了解到這一迫切的臨床需求，也就是從這一刻開始，他決定做一個破局者。

這一時期，國家相關(guān)政策開始引導(dǎo)企業(yè)突破“仿制藥舒適區(qū)”。“一系列利好政策頻出，研發(fā)經(jīng)費實現(xiàn)倍數(shù)級增長，產(chǎn)學(xué)研一體化生態(tài)體系開始初步建立。”王宏廣介紹。

全球首支長效生長激素的上市就是產(chǎn)學(xué)研一體化生態(tài)的縮影，“最初，我們通過跟隨式創(chuàng)新，進入到這個領(lǐng)域，有機會認識了大量兒科專家，通過和他們深度的交流，來發(fā)現(xiàn)下一個創(chuàng)新機會，從機會出發(fā)，完成時代交給我們的新命題。”金磊說。

2004年—2014年十年間，為完成這一命題，金磊開始帶領(lǐng)團隊做一件“很多人在做，卻沒有人做成”的事情——長效生長激素。“作為一個藥物研發(fā)人員，好的想法只是一個開始，從藥物機理上能夠打通，背后的科學(xué)邏輯經(jīng)過驗證也有據(jù)可循，才是一個創(chuàng)新是否有價值的關(guān)鍵所在。”金磊笑著說，好在經(jīng)過大量的驗證，長效生長激素就是極具創(chuàng)新價值，又符合藥物機理的一款產(chǎn)品。

金賽藥業(yè)研發(fā)中心。企業(yè)供圖

“10年間，我們遇到了很多挑戰(zhàn)，但是想要做引領(lǐng)者就必須迎難而上，回答問題！”金磊說，“任何一款藥物，安全性和有效性都是最大的挑戰(zhàn)，而對于一款長效制劑而言，合適的半衰期是確保療效與安全的關(guān)鍵，這就要求藥品能確保在不同患兒體內(nèi)，有穩(wěn)定的釋放節(jié)奏，考察多個全球成熟的長效化技術(shù)后，我們選擇了U型PEG這個較為成熟和穩(wěn)定的分子。”

為了找到靠譜的U型PEG分子，金磊親自跑到國外去購買。發(fā)現(xiàn)市面上大多PEG分子生產(chǎn)商均為化工級別標(biāo)準(zhǔn)，他決定在吉林延邊敦化市自建PEG工廠。“我們是做藥的，并且是做兒童藥，一定要確保每一個成分符合藥品標(biāo)準(zhǔn)。”金磊強調(diào)。

終于在2014年，長效生長激素周制劑迎來了最后一次藥審會議，金磊描述當(dāng)時的場景，“數(shù)據(jù)揭盲的那一刻，我和在座的專家都如釋重負。”經(jīng)當(dāng)時的國家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)，全球首支長效生長激素周制劑終獲上市。

“就這樣，身患矮小癥等疾病的患兒用藥，從一年要注射365針減少到了52針！”而檢驗一個藥品的好壞，首要的是安全性和有效性。鞏純秀經(jīng)常在臨床中被問道，我的孩子還小，用這個藥對他長大后的生活和成長是否有影響？一段時間以來，鞏純秀很難拿出特別有說服力的證據(jù)來給家長們答案，于是，她開展了對U型PEG長效生長激素長達10年的追蹤研究。

如今，鞏純秀再遇到類似問題，可以用證據(jù)向家長解釋，“經(jīng)過10年追蹤研究，U型PEG長效生長激素沒有出現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，也無預(yù)期外不良反應(yīng)。過往臨床研究還顯示，這款長效制劑的不良反應(yīng)類型未發(fā)現(xiàn)新增風(fēng)險，在近3000例臨床研究中抗體檢測率為零，為兒童長期用藥提供了重要安全保障。”

上述研究顯示，在特發(fā)性矮小（ISS）患兒真實世界研究中，長效生長激素治療2年后，年生長速率達10.59厘米/年，身高改善優(yōu)于短效；在特納綜合征（TS）與小于胎齡兒（SGA）患兒中，分別經(jīng)3年與4年治療，也顯示出持續(xù)的身高改善與良好的安全性。

集成式創(chuàng)新的“金賽答卷”

從2008年開始，我國一大批制藥企業(yè)開始嘗試從‘仿制’到‘創(chuàng)新’轉(zhuǎn)型之路。在王宏廣看來，“自2008年實施重大新藥創(chuàng)制科技重大專項以來，一大批國內(nèi)藥企開始站出來，主動探索從‘仿制’到‘創(chuàng)新’轉(zhuǎn)型之路。現(xiàn)階段，這一創(chuàng)新以集成式創(chuàng)新為主，也就是整合全球現(xiàn)有技術(shù)，加強基礎(chǔ)研究平臺建設(shè)，優(yōu)化性價比，最終集成中國智造。”

據(jù)國家衛(wèi)健委消息，在國家衛(wèi)生健康委牽頭組織實施的重大新藥創(chuàng)制科技重大專項指引下，2008年以來，國家不斷完善新藥創(chuàng)新體系，全面提升我國新藥創(chuàng)制水平，產(chǎn)出了一大批創(chuàng)新藥和臨床亟需藥，有效地提高了人民群眾的用藥可及性。

“集成式創(chuàng)新之路是我國制藥企業(yè)走到今天的一大突破，在這一過程中，除了一批創(chuàng)新藥的問世，最有價值的是當(dāng)屬基礎(chǔ)研究平臺和方法體系的建設(shè)。”王宏廣說。

金賽藥業(yè)研發(fā)中心。受訪者供圖

這也是金磊眼中長效生長激素除了給孩子們帶去健康之外，最有價值的收獲所在。

用10年時間換來的長效生長激素周制劑的創(chuàng)新突破，給金賽留下了獨有的“U型PEG”長效蛋白技術(shù)平臺。“該技術(shù)平臺，有效解決了早期長效技術(shù)中常見的免疫原性和藥代動力學(xué)不穩(wěn)定等行業(yè)難題。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，技術(shù)平臺的可拓展性往往比單一產(chǎn)品的成功更具戰(zhàn)略意義。”金磊告訴記者，如今，該技術(shù)平臺展現(xiàn)出較強的分子適應(yīng)性與產(chǎn)業(yè)化穩(wěn)定性，已經(jīng)賦能了我們多個新藥研發(fā)，如長效FSH（GenSci094）、長效PTH（GenSci164）等多種蛋白藥物。

而這正是評估一家生物科技公司是否具備持續(xù)創(chuàng)新能力的關(guān)鍵指標(biāo)，對于金賽而言，“U型PEG”長效蛋白技術(shù)平臺也成為金賽戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的技術(shù)基石。

“其實在2010年前后，我們就意識到，要突破單一管線的束縛，開始布局新的賽道，因為那個時候長效生長激素周制劑已經(jīng)滿足了大多數(shù)患兒的需求，若想創(chuàng)新，必須沖破單一產(chǎn)品的舒適區(qū)。”金磊告訴記者，而他們的轉(zhuǎn)型，最基本的依據(jù)則是，“從臨床專家那里，找到對公眾影響較大、臨床需求迫切的疾病。”

立足患者、對接臨床，布局多元管線突破式創(chuàng)新

“兒童生長發(fā)育一直是兒童最大的特征，兒童身材矮小、肥胖、超重的發(fā)生率，以及跟生長發(fā)育直接相關(guān)的性早熟的發(fā)生率越來越高。”中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會候任主委、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒童醫(yī)院院長羅小平介紹。

王宏廣談起現(xiàn)階段兒童疾病譜的迫切需求時提到，“免疫力、體力、視力、心理健康都是當(dāng)下應(yīng)當(dāng)迫切關(guān)注的方向，我們的國產(chǎn)創(chuàng)新藥企大有可為。”

每每聽到這些，金磊會習(xí)慣性地記錄下來。在“2025致敬醫(yī)者盛典·兒童安全用藥學(xué)術(shù)交流會”上，金磊系統(tǒng)展示了公司的多元研發(fā)布局，“我們在生長激素研發(fā)階段打下的基礎(chǔ)，可以高效賦能免疫、呼吸等新管線，形成‘優(yōu)勢共享、資源復(fù)用’的良性循環(huán)。”金磊介紹，為確保多元化布局良性運轉(zhuǎn)，公司12年研發(fā)投入正增長，目前已建立涵蓋內(nèi)分泌代謝、遺傳代謝及罕見病、過敏和呼吸、痛風(fēng)、風(fēng)濕免疫等多領(lǐng)域的研發(fā)管線。

金磊在兒童安全用藥學(xué)術(shù)交流會主題發(fā)言。受訪者供圖

“以仿制藥為基礎(chǔ)做好原始資本、技術(shù)和人才積累，汲取全球優(yōu)勢做好集成式創(chuàng)新，以產(chǎn)學(xué)研結(jié)合推動多領(lǐng)域布局，以臨床需求為導(dǎo)向做好突破式創(chuàng)新，從‘國內(nèi)市場能力’驅(qū)動轉(zhuǎn)向‘國內(nèi)+國際’雙輪驅(qū)動。”王宏廣說道，這正是我國多數(shù)藥企正在走的創(chuàng)新之路。

從單一“生長激素”管線到兒童健康生態(tài)全生命周期布局管理，金賽藥業(yè)近30年的歷程，恰好回答了中國式創(chuàng)新之路的可行之處。在金磊看來：“這條路沒有終點。”

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